Kadsila

2024 Auteur: Rachel Wainwright | [email protected]. Dernière modifié: 2023-12-15 07:39

Kadsila: mode d'emploi et avis

1. Forme et composition de la libération
2. Propriétés pharmacologiques
3. Indications d'utilisation
4. Contre-indications
5. Méthode d'application et dosage
6. Effets secondaires
7. Surdosage
8. Instructions spéciales
9. Application pendant la grossesse et l'allaitement
10. Utilisation dans l'enfance
11. En cas d'insuffisance rénale
12. Pour les violations de la fonction hépatique
13. Utilisation chez les personnes âgées
14. Interactions médicamenteuses
15. Analogues
16. Conditions de stockage
17. Conditions de délivrance des pharmacies
18. Avis
19. Prix en pharmacie

Nom latin: Kadcyla

Le code ATX: L01XC14

Ingrédient actif: trastuzumab emtansine (trastuzumab emtansine)

Fabricant: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Suisse)

Description et mise à jour photo: 2019-09-07

Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion Kadsila

Kadsila est un agent antinéoplasique.

Forme de libération et composition

Forme pharmaceutique - lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: une masse poreuse presque blanche ou blanche compactée en un comprimé ou sous la forme de parties séparées d'un comprimé (100 et 160 mg chacune dans des flacons en verre incolore, 1 flacon dans une boîte en carton et mode d'emploi de Kadsila).

La solution récupérée du lyophilisat est transparente ou légèrement opalescente, incolore ou avec une teinte brunâtre.

La composition du lyophilisat en 1 flacon:

substance active: trastuzumab emtansine - 100 ou 160 mg;
composants auxiliaires: hydroxyde de sodium, acide succinique, saccharose, polysorbate 20.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique

Le trastuzumab emtansine est un conjugué d'un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) contre le récepteur du facteur de croissance épidermique 2 humain HER2 (trastuzumab) et d'un inhibiteur de polymérisation de la tubuline DM1 (un dérivé de la maytansine), qui sont liés l'un à l'autre via un thioéther stable 4- (NCC malienimidométhyl) cyclohexane-1-carboxylate]. Le médicament interagit sélectivement avec le récepteur HER2.

Emtansine est un complexe DM1 - MCC. Une moyenne de 3,5 molécules de DM1 est conjuguée à chaque molécule de trastuzumab.

Le trastuzumab emtansine, se liant à HER2, pénètre dans la cellule et subit une dégradation protéolytique dans les lysosomes, entraînant la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (principalement le complexe lysine-MCC-DM1). La conjugaison du trastuzumab avec la DM1 facilite la délivrance de ce dernier dans les cellules tumorales, et explique également la sélectivité de Kadsila contre les cellules tumorales surexprimant HER2.

Ainsi, le mécanisme d'action de Kadsila est une combinaison des mécanismes d'action du trastuzumab et du DM1.

Comme le trastuzumab, le trastuzumab emtansine se lie aux récepteurs Fey, à la protéine du complément C1q et au domaine IV du domaine extracellulaire de HER2. Le médicament inhibe la transmission du signal intracellulaire le long de la voie de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K), empêche la desquamation du domaine extracellulaire de HER2 à partir de la surface cellulaire et active également la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein avec surexpression de HER2.

Le composant cytotoxique du médicament DM1 se lie à la tubuline et inhibe sa polymérisation. Comme le DM1, le trastuzumab emtansine, en raison de l'action de ce composant, favorise le blocage du cycle cellulaire en phase G2 / M, à la suite duquel se développe l'apoptose (un processus régulé de mort cellulaire programmée).

Des études in vitro de la cytotoxicité de la DM1 ont montré que l'activité de la DM1 dépasse celle des alcaloïdes de la rose vinca (vinblastine, vincristine) et des alcaloïdes de l'if, les soi-disant. taxanes (paclitaxel, docétaxel), 20 à 200 fois.

La DM1 sans plasma est très faible. Cela indique une libération limitée de DM1 et sa distribution ciblée dans les cellules (en raison de la structure du linker MCC).

Données de sécurité préclinique:

tératogénicité: il existe des informations confirmant l'effet embryotoxique du trastuzumab, l'activité tératogène et embryotoxique potentielle du DM1;
mutagénicité: des études précliniques ont montré que le trastuzumab emtansine a une toxicité clastogène et / ou anéogène;
effet sur la fertilité: le risque d'altération de la fertilité a été identifié lors de l'utilisation de Kadsila.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab emtansine n'ont été étudiés qu'en cas d'administration intraveineuse (iv).

La concentration maximale moyenne (C _max) dans le sérum sanguin avec l'introduction de Kadsila toutes les 3 semaines à 3,6 mg / kg est de 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Avec l'introduction de Kadsila toutes les 3 semaines à des doses de 2,4 à 4,8 mg / kg, la pharmacocinétique est linéaire. Le volume de distribution (Vd) dans la chambre centrale est approximativement égal au volume de plasma et est de 3,13 litres. Aucune accumulation de trastuzumab emtansine avec un traitement à long terme n'est observée.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le composant de bas poids moléculaire du trastuzumab emtansine DM1 est métabolisé principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4, dans une moindre mesure - CYP3A5. C'est un substrat de la glycoprotéine R.

In vitro, la DM1 n'inhibe pas les principales isozymes du cytochrome CYP450. Les catabolites du trastuzumab emtansine, tels que DM1, Lys - MCC - DM1 et MCC - DM1, se trouvent dans le plasma humain à de faibles concentrations.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec surexpression de HER2 après administration intraveineuse de Kadsila, la clairance du trastuzumab emtansine est de 0,68 L / jour, la demi-vie (T _1/2) est d'environ 4 jours. Chez les patients recevant des doses ≤ 1,2 mg / kg, la clairance du médicament était plus élevée.

Les paramètres patients suivants ont un effet statistiquement significatif sur la clairance du trastuzumab emtansine: poids corporel, somme des plus grands diamètres des foyers tumoraux selon le critère RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), la concentration initiale de trastuzumab, la concentration initiale du domaine extracellulaire clivé (DCE)) HER2, concentration d'albumine sérique, activité de base de l'aspartate aminotransférase sérique (AST). Cependant, l'effet de ces paramètres (à l'exception du poids corporel) sur l'exposition au médicament est peu probable.

Les catabolites DM1, MCC-DM1 et Lys-MCC-DM1 sont principalement excrétés dans la bile, dans une faible mesure dans les urines.

Pharmacocinétique dans des cas particuliers:

race: les changements de pharmacocinétique chez les représentants de différentes races n'ont pas été identifiés;
sexe: influence non étudiée;
âge: aucune modification significative des caractéristiques pharmacocinétiques de Kadsila n'a été identifiée chez les patients de moins de 65 ans;
fonction rénale: les données d'une analyse pharmacocinétique de population de la clairance de la créatinine (CC) indiquent qu'il n'y a aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du médicament. Les principales caractéristiques de l'insuffisance rénale de sévérité légère (CC 60–89 ml / min) et modérée (CC 30–59 ml / min) sont similaires à celles des personnes sans insuffisance fonctionnelle de la fonction rénale (CC ≥ 90 ml / min). Les données sur les paramètres de la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris au stade terminal (CC <30 ml / min), sont limitées, il est donc impossible de donner des indications sur le schéma posologique de Kadsila dans cette catégorie de patients;
fonction hépatique: la DM1 et les catabolites contenant du DM1 sont principalement excrétés par le foie. Les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab et du DM1 (y compris dans la composition des catabolites) ont été étudiés après l'administration de Kadsila à une dose de 3,6 mg / kg à des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif avec fonction hépatique normale (n = 10), altération légère [classe A sur l'échelle de Child-Pugh avec une concentration de bilirubine totale 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et / ou ALT (alanine aminotransférase) et / ou ACT (aspartate aminotransférase)> VGN, mais VGN, mais <20 VGN; n = 8) gravité. Les concentrations plasmatiques de DM1 et des catabolites en contenant étaient faibles, les valeurs étaient comparables à celles des patients sans dysfonctionnement hépatique. Dans les troubles légers et modérés, les expositions systémiques (ASC - aire sous la courbe pharmacocinétique concentration-temps) au trastuzumab emtansine au cours du premier cycle étaient inférieures à celles des patients ayant une fonction hépatique normale, respectivement de 38% et 67%. Au troisième cycle, l'ASC du médicament après administration répétée à des patients présentant une insuffisance légère à modérée était approximativement comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de Kadsila chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Au troisième cycle, l'ASC du médicament après administration répétée à des patients présentant une insuffisance légère à modérée était approximativement comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de Kadsila chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Au troisième cycle, l'ASC du médicament après administration répétée à des patients présentant une insuffisance légère à modérée était approximativement comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de Kadsila chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée.

Indications pour l'utilisation

Kadsila est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique. Il est utilisé en monopréparation dans les cas suivants:

après un traitement antérieur par le trastuzumab et le taxane (séquentiellement ou en association);
après progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant (auxiliaire), qui comprenait le trastuzumab et les médicaments du groupe taxane (séquentiellement ou en association);
cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique inopérable.

Contre-indications

Absolu (la nomination de Kadsila est strictement contre-indiquée):

une histoire d'insuffisance cardiaque chronique;
insuffisance cardiaque congestive symptomatique;
valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% avant le début du traitement;
troubles graves du rythme cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux;
angor instable ou infarctus du myocarde, se développant dans les 6 mois précédant le début du traitement;
neuropathie périphérique de grade 3 et plus, avant traitement;
dyspnée au repos, causée par une pathologie concomitante ou une progression du cancer;
maladie pulmonaire interstitielle diffuse, pneumopathie;
hyperplasie nodulaire régénérative du foie;
troubles fonctionnels sévères du foie (classe C sur l'échelle de Child-Pugh), augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques> 3 VGN avec une concentration de bilirubine totale> 2 VGN;
insuffisance rénale sévère, sévère, y compris au stade terminal (CC <30 ml / min);
numération plaquettaire <100 000 / mm ³ avant traitement;
âge jusqu'à 18 ans;
période de grossesse et allaitement;
réactions à la perfusion avec des antécédents de trastuzumab, conduisant à l'annulation du traitement;
hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Relative (l'utilisation de Kadsila nécessite une attention particulière): dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionnement hépatique de gravité légère à modérée.

Kadsila, mode d'emploi: méthode et posologie

Le traitement par Kadsila ne doit être effectué que par un médecin ayant une expérience pertinente dans le traitement du cancer.

Avant le début du cours, un test d'expression tumorale de HER2 est effectué. Un critère obligatoire est la présence de 3+ points selon les résultats de l'analyse immunohistochimique (IHC) et / ou le degré d'amplification ≥ 2,0 selon les résultats de l'hybridation in situ (ISH). Les méthodes d'essai utilisées doivent être validées.

Kadsilu est administré à 3,6 mg / kg de poids corporel toutes les 3 semaines (cycle de traitement de 21 jours) sous forme de perfusion intraveineuse goutte à goutte. L'introduction du médicament est effectuée dans un bureau équipé d'équipements et de médicaments spécialisés pour la fourniture de soins d'urgence en cas de développement de réactions à la perfusion de type allergique / anaphylactique.

Dans le dossier médical du patient, le nom commercial du médicament et son numéro de lot sont indiqués. En cas de remplacement de Kadsila par une préparation similaire d'origine biologique, l'accord avec un médecin est requis.

Il est recommandé que la première dose soit administrée dans les 90 minutes. Pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après son achèvement, le patient doit être sous étroite surveillance médicale afin d'identifier d'éventuelles réactions à la perfusion (y compris fièvre ou frissons) à temps. En cas de telles réactions, la vitesse d'administration du médicament doit être réduite ou la perfusion doit être temporairement suspendue. Les réactions potentiellement mortelles sont une contre-indication à la poursuite de l'utilisation de Kadsila.

En outre, après l'introduction de Kadsila, il est nécessaire d'examiner attentivement le site d'injection pour la formation d'infiltrats sous-cutanés.

Si la première perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être effectuées dans les 30 minutes avec une autre observation de 30 minutes du patient.

Le traitement avec le médicament est poursuivi jusqu'à ce que des signes de progression de la maladie soient détectés ou que des symptômes de toxicité inacceptable se développent.

Préparation, dilution et récupération du médicament

Seul le goutte-à-goutte intraveineux de Kadsila est autorisé. Il est interdit d'administrer le médicament en jet ou en bolus.

La dissolution et la dilution du médicament sont effectuées uniquement par du personnel médical qualifié dans des conditions aseptiques conformément aux règles de préparation des agents chimiothérapeutiques.

Kadsila est dilué avec de l'eau stérile pour injection et une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou 0,45%. Il peut être administré à l'aide de poches de perfusion en polyoléfine (sans PVC ou sans latex) ou en polychlorure de vinyle (PVC).

Lors de l'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% comme solvant, il est obligatoire d'utiliser un système de perfusion avec un filtre de perfusion en polyéthersulfone (PES) intégré avec un diamètre de pore de 0,2-0,22 μm (dans le cas de l'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45%, ce n'est pas obligatoire).

En raison d'incompatibilité, Kadsilu ne doit pas être mélangé avec une solution de dextrose à 5% (une agrégation de protéines est possible). Il ne doit pas être mélangé / dilué avec d'autres médicaments.

La préparation ne contient aucun agent de conservation, donc 1 bouteille est conçue pour un usage unique.

Instructions pour la préparation du concentré (solution reconstituée):

Prélever 5 ou 8 ml d'eau stérile pour injection dans une seringue stérile (pour une dose de trastuzumab emtansine, respectivement 100 mg ou 160 mg) et l'introduire dans un flacon contenant un lyophilisat. La concentration de la solution sera de 20 mg / ml.
Agitez doucement le flacon avec des mouvements rotatifs jusqu'à ce que le lyophilisat soit complètement dissous. Ne secouez pas et ne retournez pas le flacon.
Inspectez visuellement le concentré pour décoloration, turbidité ou corps étranger. La solution doit être claire ou légèrement opalescente, incolore ou brunâtre, sans inclusions visibles. Si des changements sont détectés, le concentré ne doit pas être utilisé.

Il est recommandé d'utiliser le concentré immédiatement pour préparer la solution. Cependant, si la dissolution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, elle peut être conservée, mais pas plus de 24 heures à une température de 2 à 8 ° C (sans congélation). Si le concentré n'a pas été utilisé dans les 24 heures, il doit être éliminé.

Instructions pour préparer la solution pour perfusion:

Déterminer le volume de concentré nécessaire pour préparer la dose requise de Kadsely en utilisant la formule suivante: volume (ml) = poids corporel (kg) × dose (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Prélever le volume requis du flacon contenant le concentré et l'insérer dans une poche pour perfusion en PVC ou en polyoléfine ne contenant ni PVC ni latex, avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,45% ou 0,9%.
Retournez doucement le sac pour mélanger la solution. Ne secouez pas.

Il est recommandé de préparer la solution pour perfusion immédiatement avant l'administration. Cependant, s'il est préparé dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, il peut être conservé pendant 24 heures à 2–8 ° C (sans congélation). Il convient de garder à l'esprit que lors du stockage d'une solution pour la préparation de laquelle une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été utilisée, la formation de particules visibles est possible.

Passer à l'introduction prévue

Il n'est pas nécessaire d'attendre la prochaine injection programmée, la perfusion de Kadsila doit être réalisée le plus tôt possible après le passage. Le dosage n'est pas modifié. Le débit de perfusion est maintenu au même débit que lors de l'administration précédente s'il est bien toléré par le patient.

Le calendrier supplémentaire des injections est ajusté de sorte qu'il y ait des intervalles de 3 semaines entre les injections.

Ajustement de la dose

Avec le développement de symptômes indésirables, il est possible de réduire la dose de trastuzumab emtansine, d'arrêter temporairement Kadsila ou d'arrêter complètement le traitement.

Si la dose est réduite avec d'autres injections, elle ne peut pas être augmentée. Si une décision est prise de réduire la dose (initiale - 3,6 mg / kg), la prochaine fois que la dose est administrée, la dose recommandée est de 3 mg / kg. Pour les patients mal tolérés, cette dose est réduite à 2,4 mg / kg. Une réduction supplémentaire de la dose en cas de mauvaise tolérance du médicament n'est pas pratique, Kadsila est annulée.

Recommandations pour l'ajustement posologique avec une augmentation de l'ACT et / ou de l'ALAT dans le sérum

grade 2 (> 2,5 à ≤ 5 VHN): aucune correction requise;
Grade 3 (> 5 à ≤ 20 LSN): le traitement est temporairement interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit redescendue à ≤ grade 2. Le traitement est repris à dose réduite;
degré 4 (> 20 VGN): Kadsela est annulé.

Recommandations pour l'ajustement de la dose dans le développement de l'hyperbilirubinémie:

Grade 2 (> 1,5 à ≤ 3 LSN): le traitement est temporairement interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit redescendue à ≤ Grade 1. Le traitement est repris à dose réduite;
Grade 3 (> 3 à ≤ 10 LSN): le traitement est interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit redescendue au grade 1. Le traitement est repris à dose réduite;
degré 4 (> 10 VGN): Kadsela est annulé.

En cas de développement d'une hyperplasie nodulaire régénérative, augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques dans le sérum sanguin> 3 VHN avec bilirubine totale> 2 VHN, le traitement par Kadsila est complètement arrêté.

Recommandations pour l'ajustement de la dose dans le développement d'une thrombocytopénie:

grade 3 (25 000 à <50 000 / mm ³): le traitement est temporairement interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit redescendue à ≤ grade 1 (≥ 75 000 / mm ³). La thérapie est reprise à la même dose;
Grade 4 (<25 000 / mm ³): le traitement est interrompu jusqu'à ce que la toxicité soit redescendue à ≤ Grade 1 (≥ 75 000 / mm ³). Le traitement est repris à dose réduite.

Recommandations pour l'ajustement de la dose en cas de dysfonctionnement ventriculaire gauche en fonction de la FEVG:

LVEF <40%: Kadsilu est temporairement annulé. Après 3 semaines, LVEF est réévalué. Si cet indicateur reste <40%, le médicament est complètement annulé;
LVEF 40–45%: si la diminution est <10% par rapport à la valeur initiale, le traitement médicamenteux est poursuivi, après 3 semaines, une réévaluation de LVEF est réalisée; si la diminution est ≥ 10% par rapport à la valeur initiale, le traitement est interrompu, après 3 semaines la FEVG est réévaluée, en l'absence d'augmentation de l'indicateur à des valeurs inférieures à 10% par rapport à la valeur initiale, le médicament est complètement annulé;
LVEF> 45%: le traitement par Kadsila se poursuit.

Le traitement est complètement arrêté si une insuffisance cardiaque congestive symptomatique se développe, ainsi qu'une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie.

Avec le développement d'une neuropathie périphérique de 3ème et 4ème sévérité, le traitement est temporairement interrompu jusqu'à ce que les symptômes disparaissent à un niveau ≤ 2ème degré.

Effets secondaires

Les effets indésirables graves les plus courants étaient: fièvre, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, thrombocytopénie, essoufflement, pneumopathie.

Effets indésirables du 1er et 2ème degré de sévérité, se développant à une fréquence ≥ 25%: fatigue accrue, maux de tête, douleurs musculo-squelettiques, augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques, saignements (y compris saignements de nez).

Effets indésirables du 3ème et 4ème degré de gravité (selon les critères de toxicité déterminés par l'échelle du National Cancer Institute, version 3.0), survenant à une fréquence> 2%: douleurs musculo-squelettiques, hypokaliémie, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, augmentation de l'activité hépatique aminotransférases, fatigue accrue.

Les effets indésirables suivants sont classés par fréquence de développement comme suit: très souvent - ≥ 1/10, souvent - de ≥ 1/100 à <1/10, rarement - de ≥ 1/1000 à <1/100, rarement - de ≥ 1 / 10 000 à <1/1 000, très rarement - <1/10 000, y compris les cas isolés:

du côté du métabolisme: très souvent - hypokaliémie;
du système hématopoïétique: très souvent - anémie, thrombocytopénie ¹; souvent - leucopénie, neutropénie;
du système respiratoire: très souvent - épistaxis, essoufflement, toux; rarement - pneumopathie;
du système digestif: très souvent - bouche sèche, stomatite, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissements; souvent - saignements des gencives, dyspepsie;
du système immunitaire: souvent - réactions d'hypersensibilité ², immunogénicité ³;
de la part du système cardiovasculaire: très souvent - saignements; souvent - augmentation de la pression artérielle, dysfonctionnement ventriculaire gauche ⁴;
du système urinaire: très souvent - infections des voies urinaires;
du système musculo-squelettique: très souvent - myalgie, arthralgie, douleurs musculo-squelettiques;
du foie et des voies biliaires: rarement - phénomènes d'hépatotoxicité, hypertension portale, hyperplasie nodulaire régénérative, insuffisance hépatique;
du système nerveux et de la psyché: très souvent - insomnie, vertiges, maux de tête, neuropathie périphérique; souvent - dysgueusie (violation du goût), troubles de la mémoire;
de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; souvent - urticaire, démangeaisons, érythrodysesthésie palmo-plantaire, violation de la structure des ongles, alopécie;
de la part de l'organe de la vision: souvent - augmentation du larmoiement, sécheresse des yeux, vision trouble, conjonctivite;
de la part des données de laboratoire et instrumentales ⁵: très souvent - une augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques et de la bilirubine, une diminution de la concentration d'hémoglobine et de potassium, du nombre de neutrophiles et du nombre de plaquettes; souvent - activité accrue de la phosphatase alcaline dans le sang;
troubles généraux et réactions au site d'injection: très souvent - frissons, fièvre, fatigue, asthénie; souvent - réactions à la perfusion ⁶, œdème périphérique; rarement - extravasation au site de perfusion ⁷.

Explication des notes:

¹ Selon les résultats de recherche, thrombocytopénie se sont produits avec une fréquence de 31,4%. Dans la plupart des cas, le trouble était du 1er ou 2ème degré de sévérité (numération plaquettaire ≥ 50 000 / mm ³), la plus forte diminution de la numération plaquettaire étant observée le 8ème jour après l'administration de Kadsila. La race asiatique avait une incidence et une gravité plus élevées de la thrombocytopénie. Quelle que soit la race, l'incidence des déficiences de grade 3 et 4 (<50 000 / mm ³) était de 11,3%. La fréquence des saignements sévères (≥ grade 3) était de 1,7%, chez les représentants des pays asiatiques - 1%.

² Des réactions d' hypersensibilité développées avec une fréquence de 2,6%, ont été principalement légère à modérée et résolu après un traitement approprié. Les infractions de gravité 3 et 4 n'ont pas été enregistrées.

³ Chez 5,3% des patients traités par Kadsila, des anticorps anti-trastuzumab emtansine ont été détectés à un ou plusieurs moments après l'administration de la solution. La signification clinique de ce phénomène n'a pas été établie.

^Un dysfonctionnement ventriculaire gauche au cours du traitement médicamenteux a été observé chez 2% des patients. Dans la plupart des cas, il y avait une diminution asymptomatique de la FEVG de grade 1 ou 2. L'incidence des dysfonctionnements de grade 3 et 4 était de 0,3%, le trouble se développant généralement au début du traitement (dans les cycles 1 à 2). Chez les patients avec une FEVG ≤ 45%, une surveillance étroite de la fraction d'éjection ventriculaire gauche est recommandée.

⁵ augmentation de l'activité dans un des transaminases du degré de gravité 1-4th et l'effet de l'accumulation des aminotransférases dans le sérum sanguin, observé avec l'utilisation de Kadsila, étaient généralement réversibles. L'augmentation maximale de l'activité des aminotransférases a été notée le 8e jour après l'administration du médicament. En règle générale, cet indicateur a été rétabli au grade 1 ou à la normale au moment de la perfusion suivante, ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement.

L'incidence de l'augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques chez les patients traités par Cadcilu était de 28%. Une augmentation de l'activité de l'ALAT et / ou de l'ACT du 3ème et 4ème degré de sévérité a été observée chez respectivement 4,1% et 2,8% des patients et se produisait généralement au début du traitement (aux cycles 1 à 6). Dans la plupart des cas, ces troubles n'étaient pas associés à une issue défavorable, et les paramètres fonctionnels du foie au cours du suivi se sont progressivement améliorés au niveau permettant de continuer l'utilisation de Kadsila (à la dose habituelle ou réduite). Il n'y avait pas de dépendance régulière de l'augmentation de l'activité de l'ALAT sérique et / ou de l'ACT à l'ASC, la C _max et l'exposition totale au trastuzumab emtansine ou à la C _{max du} DM1.

Fréquence des violations d'autres paramètres de laboratoire:

augmentation de la concentration de bilirubine: toute gravité - 21%, 3e degré - <1%, 4e degré - 0%;
augmentation de l'activité ACT: toute gravité - 98%, 3ème degré - 8%, 4ème degré - <1%;
augmentation de l'activité ALT: toute gravité - 82%, 3ème degré - 5%, 4ème degré - <1%;
diminution du nombre de plaquettes: toute gravité - 85%, 3ème degré - 14%, 4ème degré - 3%;
diminution de la concentration d'hémoglobine: toute gravité - 63%, 3ème degré - 5%, 4ème degré - 1%;
diminution du nombre de neutrophiles: toute gravité - 41%, 3ème degré - 4%, 4ème degré - <1%;
diminution de la concentration de potassium: toute gravité - 35%, 3ème degré - 3%, 4ème degré - <1%.

^Les réactions à la perfusion peuvent manifester les symptômes suivants: fièvre, frissons, bouffées de chaleur, hypotension artérielle, tachycardie, respiration sifflante, essoufflement, bronchospasme. La fréquence de ces réactions était de 4,5%. Des réactions du 3ème degré de gravité ont été notées très rarement, des violations du 4ème degré de gravité n'ont pas été observées. En règle générale, les symptômes ont disparu dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion. L'incidence des réactions à la perfusion ne dépendait pas de la dose.

⁷ Après la perfusion de Kadsila, certains patients ont présenté des réactions dues à l'ingestion du médicament sous la peau: irritation cutanée, douleur, érythème, œdème au site d'injection. Le plus souvent, ces réactions sont survenues dans les 24 heures suivant la perfusion et étaient généralement bénignes. Après l'administration du médicament, il est recommandé d'observer le patient pour l'apparition d'infiltrats sous-cutanés. Il n'y a pas de traitement spécifique pour les manifestations d'extravasation.

Surdosage

Dans la plupart des cas connus de dépassement de la dose recommandée de Kadsila, une thrombocytopénie s'est développée. Le décès a été signalé environ 3 semaines après l'administration par erreur de 6 mg / kg au patient, mais la cause du décès et son association avec le trastuzumab emtansine n'ont pas été établies.

L'antidote est inconnu. Si la dose recommandée a été dépassée, l'état du patient doit être étroitement surveillé pour détecter tout signe d'effets indésirables, si nécessaire, un traitement symptomatique doit être prescrit.

instructions spéciales

Kadsila ne peut être prescrit qu'aux patients présentant une surexpression tumorale de la protéine HER2, comme déterminé par la méthode IHC, ou une amplification du gène HER2, comme déterminé par la méthode ISH. Les méthodes d'essai utilisées doivent être validées.

L'expérience clinique de l'utilisation de Kadsila chez les patients présentant un ECOGPS ≥ 2 (l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncological Group pour évaluer l'état général) est insuffisante, l'innocuité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies.

Les femmes en âge de procréer, ainsi que les patients de sexe masculin, doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose.

Réactions d'hypersensibilité

Pendant la période de traitement, il est nécessaire de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement de réactions allergiques, dont les manifestations peuvent être similaires aux symptômes provoqués par l'administration de la solution (réactions à la perfusion).

Des cas de réactions anaphylactiques sévères sont connus.

Dans la salle dans laquelle est effectuée l'introduction de Kadsila, les médicaments et l'équipement nécessaires doivent être fournis pour la fourniture d'une aide d'urgence en cas de réactions d'hypersensibilité.

En cas de véritable réaction d'hypersensibilité (caractérisée par une augmentation de la gravité à chaque perfusion ultérieure), Kadsela est complètement annulé.

La sécurité d'une utilisation ultérieure de Kadsila n'a pas été établie chez les patients qui, lors de l'administration précédente de trastuzumab, ont développé des réactions d'hypersensibilité nécessitant l'arrêt du traitement. Le médecin décide de la possibilité de poursuivre le traitement avec le médicament.

Réactions à la perfusion

Lorsque Kadsila est administré, en particulier lors de la première perfusion, il est nécessaire de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement de réactions à la perfusion. Ils peuvent se manifester par un ou plusieurs symptômes, tels que fièvre, frissons, bouffées de chaleur, hypotension artérielle, tachycardie, respiration sifflante, bronchospasme.

Dans la plupart des cas, les réactions observées étaient légères ou modérées et ont été résolues dans les premiers jours suivant la fin de l'administration du médicament. En cas de réaction cliniquement significative, la perfusion est interrompue jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.

Si le traitement est repris, le patient doit être étroitement surveillé. Si les réactions étaient mortelles, Kadsela est complètement annulée.

L'innocuité d'une utilisation ultérieure du médicament n'a pas été établie chez les patients qui, lors de l'administration précédente de trastuzumab, ont développé des réactions à la perfusion nécessitant l'arrêt du traitement. Après des réactions sévères à la perfusion, le médecin décide de poursuivre le traitement.

Neurotoxicité

Des cas de développement de neuropathies périphériques (principalement sensorielles), principalement de 1ère sévérité, ont été rapportés.

L'efficacité et la sécurité de Kadsila n'ont pas été établies chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3-4 au moment de la consultation.

Dans les troubles sévères, le traitement est interrompu jusqu'à ce que les symptômes soient complètement résolus et qu'un état de 1 à 2 gravité soit atteint. Le patient doit être surveillé à la recherche de signes de neurotoxicité.

Hépatotoxicité

L'hépatotoxicité de Kadsila s'est manifestée principalement par une augmentation de l'activité des aminotransférases de grade 1 à 4 avec un effet d'accumulation. Il n'y avait aucun symptôme clinique.

Des cas de développement de troubles hépatobiliaires graves, tels qu'une hyperplasie nodulaire régénérative du foie et des lésions hépatiques mortelles induites par des médicaments, sont connus. Des facteurs de risque supplémentaires peuvent être des maladies concomitantes et la co-administration de médicaments avec un effet hépatotoxique potentiel.

Avant de prescrire Kadsila et avant chaque administration ultérieure de la solution, il est nécessaire d'évaluer la fonction hépatique du patient.

Chez les patients présentant une activité ALAT accrue avant le traitement (par exemple, en présence de métastases hépatiques), le risque d'augmentation des paramètres de la fonction hépatique et le développement d'une hépatotoxicité de 3 à 5 degrés de gravité augmente. Dans ce cas, les recommandations de réduction de dose ou d'annulation temporaire de Kadsila doivent être suivies, en fonction du niveau d'activité accrue des aminotransférases hépatiques et de la teneur en bilirubine totale.

Chez les patients chez lesquels l'activité aminotransférase est> 2,5 LSN ou la concentration de bilirubine totale> 1,5 LSN avant le traitement, l'efficacité et la tolérance du trastuzumab emtansine n'ont pas été étudiées.

En cas d'augmentation de l'activité des aminotransférases dans le sérum de plus de 3 VGN avec une bilirubine totale supérieure à 2 VGN, le traitement par le médicament doit être complètement arrêté.

En raison de l'hypertension portale de genèse non cirrhotique, il est possible de développer une hyperplasie nodulaire régénérative du foie (URH), une maladie rare dans laquelle, à la suite d'une transformation bénigne du parenchyme, plusieurs petits ganglions régénératifs se forment dans le foie.

Tous les patients présentant des manifestations cliniques d'hypertension portale et / ou de cirrhose détectées par tomodensitométrie du foie (en l'absence de symptômes, y compris une activité accrue des aminotransférases), doivent être diagnostiqués par imagerie des voies urinaires. Si le diagnostic est confirmé, Kadsela est complètement annulé.

Thrombocytopénie

Une diminution du nombre de plaquettes dans le contexte d'un traitement anticancéreux est souvent notée. Le développement de la thrombocytopénie est la raison la plus courante de l'annulation complète de Kadsila.

Des cas d'hémorragie mortelle sont connus. Des saignements sévères ont été rapportés, en particulier une hémorragie intracrânienne. La fréquence des violations ne dépend pas de la race. Certains patients présentant des saignements sévères ont reçu un traitement anticoagulant concomitant.

Une observation attentive pendant la période de traitement avec le médicament est nécessaire pour les patients dont le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 / mm ³, ainsi que la prise d'anticoagulants (par exemple, l'héparine ou la warfarine).

Chez les patients dont la numération plaquettaire était <100 000 / mm ³ avant le début du traitement, la sécurité et l'efficacité du trastuzumab emtansine n'ont pas été établies.

Il est recommandé de déterminer la numération plaquettaire avant chaque perfusion de Kadsila.

Avec le développement d'une thrombocytopénie ≥ grade 3 (<50 000 / mm ³), Kadsela est arrêté jusqu'à ce que les symptômes disparaissent et qu'une condition de grade 1 soit atteinte (≥ 75 000 / mm ³).

Dysfonction ventriculaire gauche

Kadsila augmente le risque de développer un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Il existe des cas connus de FEVG <40%, qui s'accompagnent d'une probabilité d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique.

Lors des essais cliniques sur le trastuzumab adjuvant, les facteurs de risque suivants d'événements cardiaques indésirables ont révélé: âge supérieur à 50, indice de masse corporelle élevé (> 25 kg / m ²), valeur initialement faible de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (<55%), faible valeur de la FEVG avant ou après traitement adjuvant au paclitaxel, traitement antérieur par anthracyclines, utilisation antérieure ou concomitante d'antihypertenseurs.

Avant la nomination de Kadsila et pendant toute la durée de son utilisation, au moins une fois tous les 3 mois, un examen cardiaque standard du patient doit être effectué, y compris une ventriculographie par radio-isotope ou une échocardiographie.

En cas de développement d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, la dose de Kadsila est réduite, l'administration est temporairement suspendue ou le traitement est complètement arrêté (les recommandations correspondantes sont indiquées dans la rubrique «Mode d'administration et posologie»).

La tolérance et l'efficacité de Kadsila n'ont pas été étudiées dans les cas suivants: FEVG <50% avant le début du traitement; une histoire d'insuffisance cardiaque chronique; dyspnée au repos, causée par une pathologie concomitante ou la progression d'une maladie maligne; troubles graves du rythme cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux; angor instable ou infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant le début du cours thérapeutique.

Troubles pulmonaires

Il a été signalé le développement d'une maladie pulmonaire interstitielle diffuse (MII), en particulier une pneumopathie pendant le traitement avec le médicament. Dans certains cas, la maladie a conduit au développement d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë et à la mort. Les MII peuvent se manifester par les symptômes suivants: essoufflement, toux, fatigue, infiltrats dans les poumons. Si le diagnostic est confirmé, Kadsela est complètement annulé.

Le risque de troubles pulmonaires est augmenté chez les patients souffrant de dyspnée au repos en raison d'une comorbidité ou d'une progression d'une maladie maligne.

Instructions de mise au rebut

Les produits non utilisés ou périmés ne doivent pas être autorisés à pénétrer dans l'environnement. Il ne doit pas être jeté avec les ordures ménagères ou les eaux usées.

La destruction du médicament doit être effectuée conformément aux exigences de l'établissement médical.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes complexes

L'effet de Kadsely sur la vitesse de réaction et la capacité de concentration n'a pas été étudié. Cependant, la survenue de certains effets négatifs, tels que des étourdissements, une vision trouble, une fatigue accrue, des réactions à la perfusion, est connue. Avec leur développement, il est conseillé aux patients de s'abstenir de conduire et d'effectuer des travaux potentiellement dangereux.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Kadsila est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Si une grossesse survient pendant la période de traitement anticancéreux, la patiente doit en informer immédiatement son médecin. Elle doit être informée de la probabilité d'un impact négatif sur le développement du fœtus. En cas de poursuite du traitement médicamenteux, une surveillance médicale attentive est requise.

Utilisation pendant l'enfance

Kadsila est contre-indiqué pendant l'enfance et l'adolescence (jusqu'à 18 ans), car son efficacité et son innocuité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Avec une fonction rénale altérée

En cas d'insuffisance rénale légère (CC 60–89 ml / min) et modérée (CC 30–59 ml / min), il n'est pas nécessaire d'ajuster le schéma thérapeutique.

Il n'y a pas d'informations sur l'utilisation de Kadsila chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris au stade terminal (CC <30 ml / min).

Pour les violations de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la fonction hépatique, la dose initiale de Kadsila n'est pas ajustée, cependant, le traitement est effectué sous étroite surveillance médicale, car l'agent antinéoplasique a une hépatotoxicité connue.

Il n'y a pas d'informations sur l'utilisation de Kadsila chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les personnes âgées

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale de Kadsila pour les patients âgés de 65 à 75 ans. La sécurité et l'efficacité du traitement chez les patients de plus de 75 ans sont inconnues, car l'expérience clinique du traitement des personnes de ce groupe d'âge est très limitée.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude spéciale sur l'interaction du trastuzumab emtansine avec d'autres médicaments n'a été menée.

Il est nécessaire d'éviter la co-administration d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (comme le nelfinavir, la télithromycine, le saquinavir, le ritonavir, la néfazodone, l'atazanavir, la clarithromycine, le kétoconazole, l'indinavir, le voriconazole, l'itraconazole), car cette association peut augmenter … Il est recommandé de sélectionner un médicament alternatif n'ayant aucun effet inhibiteur ou minimal sur l'isoenzyme CYP3A4.

S'il n'est pas possible d'éviter l'utilisation d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, le médecin doit envisager la possibilité de reporter la perfusion de Kadsila jusqu'à ce que l'inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 soit éliminé de la circulation sanguine (environ 3 de sa demi-vie). S'il est impossible de transférer le traitement par trastuzumab emtansine, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter d'éventuels effets indésirables.

Analogues

Les analogues de Kadsila sont Avastin, Arzerra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux, etc.

Termes et conditions de stockage

Conserver hors de la portée des enfants à une température de 2 à 8 ° C (au réfrigérateur, sans congélation).

La durée de conservation est de 3 ans.

Conditions de délivrance des pharmacies

Distribué sur ordonnance.

Avis sur Kadsil

Il existe peu de rapports sur le médicament, car il a commencé à être utilisé relativement récemment. Cependant, beaucoup appellent déjà Kadsilu, qui est une combinaison d'anticorps monoclonaux humanisés (trastuzumab) et d'un inhibiteur de polymérisation de la tubuline DM1, une véritable avancée dans le traitement du cancer du sein.

Sur les forums et sites spécialisés, les critiques de Kadsil de patients sont également positives. Ils notent la grande efficacité antitumorale du médicament et une tolérance tout à fait acceptable. Les effets secondaires comprennent des frissons, de la fièvre, des douleurs dans la colonne vertébrale et les os, mais ces réactions disparaissent généralement en quelques jours après la perfusion. Le coût du médicament est estimé comme très élevé.

Prix pour Kadsila dans les pharmacies

Selon la région de vente et le réseau de pharmacies, le prix de Kadsela pour 1 bouteille peut être: dosage de 100 mg - 63 500 à 96 200 roubles, dosage de 160 mg - 105 300 à 158 000 roubles.

Maria Kulkes Journaliste médicale À propos de l'auteur

Éducation: Première université médicale d'État de Moscou nommée d'après I. M. Sechenov, spécialité "Médecine générale".

Les informations sur le médicament sont généralisées, fournies à titre informatif uniquement et ne remplacent pas les instructions officielles. L'automédication est dangereuse pour la santé!