Stivarga - Mode D'emploi Du Médicament, Avis, Prix, Analogues

2024 Auteur: Rachel Wainwright | [email protected]. Dernière modifié: 2023-12-15 07:39

Stivarga

Stivarga: mode d'emploi et avis

1. 1. Forme et composition de la libération
2. 2. Propriétés pharmacologiques
3. 3. Indications d'utilisation
4. 4. Contre-indications
5. 5. Méthode d'application et dosage
6. 6. Effets secondaires
7. 7. Surdosage
8. 8. Instructions spéciales
9. 9. Application pendant la grossesse et l'allaitement
10. 10. Utilisation dans l'enfance
11. 11. En cas d'insuffisance rénale
12. 12. Pour les violations de la fonction hépatique
13. 13. Utilisation chez les personnes âgées
14. 14. Interactions médicamenteuses
15. 15. Analogues
16. 16. Conditions de stockage
17. 17. Conditions de délivrance des pharmacies
18. 18. Avis
19. 19. Prix en pharmacie

Nom latin: Stivarga

Le code ATX: L01XE21

Ingrédient actif: régorafénib (régorafénib)

Producteur: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Allemagne)

Description et mise à jour photo: 2018-11-27

Stivarga est un médicament anticancéreux, un inhibiteur de protéine kinase.

Forme de libération et composition

Forme posologique - comprimés pelliculés: rose clair, ovale; gaufrage d'un côté - BAYER, de l'autre - "40" (28 comprimés + 1 dessiccant dans un flacon en polyéthylène opaque blanc, fermé par un bouchon à vis avec une sécurité enfants, équipé d'un insert de fermeture; dans une boîte en carton 1 ou 3 flacons et notice sur l'utilisation de Stivarga).

Composition pour 1 comprimé:

• ingrédient actif: régorafénib - 40 mg;
• ingrédients auxiliaires: croscarmellose sodique - 154 mg, povidone-25 - 160 mg, stéarate de magnésium - 3,6 mg, dioxyde de silicium colloïdal - 2,4 mg, MCC (cellulose microcristalline) - 100 mg;
• enveloppe du film: opadry II ^TM 85G35294 rose [oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol / PEG 3350, lécithine, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), talc] - 12 mg.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action du régorafénib repose sur son action inhibitrice contre de nombreuses protéines kinases, dont celles impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE2), l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF et BRAF ^v600E), et également contenu dans le microenvironnement tumoral (PDGFR, FGFR).

Par exemple, le régorafénib inhibe la kinase KIT mutante, qui est un facteur oncogène clé dans le développement des tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (GIT), bloquant ainsi la prolifération des cellules tumorales. Selon les résultats des études précliniques, il a été constaté que le régorafénib a un effet antitumoral prononcé, démontré dans un large éventail de modèles de tumeurs (y compris dans les tumeurs stromales gastro-intestinales et le cancer colorectal). L'effet de Stivarga est dû à ses effets antiangiogéniques et antiprolifératifs. De plus, le régorafénib a montré des effets antimétastatiques in vivo. Ses principaux métabolites M-2 et M-5 sont comparables dans leur efficacité dans des modèles in vitro et in vivo au régorafénib.

Pharmacocinétique

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de Stivarga:

• absorption: après avoir pris du régorafénib en comprimés, la biodisponibilité relative moyenne par rapport au régorafénib sous forme de solution buvable est de 69 à 83%. La valeur moyenne de la concentration plasmatique maximale (C _max) le régorafénib, environ 2,5 mg / l, est obtenu 3 à 4 heures après l'administration orale d'une dose unique de 160 mg (4 comprimés de 40 mg). Le taux le plus élevé de régorafénib et de ses principaux métabolites M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl), qui ont une activité pharmacologique, est observé dans le cas de la prise de Stivarga après le petit-déjeuner contenant une faible quantité de matières grasses, par rapport à la prise comprimés après le petit-déjeuner à haute teneur en matières grasses ou à jeun. Par rapport à la prise du médicament à jeun, l'exposition au régorafénib lorsqu'il est pris après le petit-déjeuner avec une teneur élevée en matières grasses augmente de 48%, lorsqu'il est pris après le petit-déjeuner avec une faible teneur en matières grasses - de 36%. Lorsque Stivarga est pris après un petit-déjeuner faible en gras, l'exposition aux métabolites actifs du régorafénib (M-2 et M-5) est plus élevée, et après un petit-déjeuner riche en graisses, elle est plus faible.que lorsqu'ils sont pris à jeun;
• distribution: sur la courbe pharmacocinétique «concentration - temps» du régorafénib et de ses principaux métabolites après 24 heures de prise de Stivarga, on distingue plusieurs pics, qui sont dus à la recirculation hépato-intestinale du régorafénib. In vitro, la substance démontre une connexion élevée avec les protéines du plasma sanguin - au niveau de 99,5%, la connexion avec les protéines sanguines de ses métabolites actifs M-2 et M-5 est plus élevée et est de 99,8% et 99,95%, respectivement;
• biotransformation: le régorafénib est métabolisé principalement dans le foie par oxydation avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi que par glucuronidation avec la participation de l'enzyme UGT1A9 pour former deux métabolites pharmacologiquement inactifs principaux et six secondaires. L'activité pharmacologique des principaux métabolites plasmatiques circulants du régorafénib (M-2 et M-5) et leur concentration sanguine stationnaire (C _ss) sont similaires à celles du régorafénib. Sous l'influence de la microflore du tractus gastro-intestinal, les métabolites sont capables de récupérer et de subir une hydrolyse, après quoi la réabsorption du médicament non conjugué et de ses métabolites est possible, ce que l'on appelle. recirculation hépatique-intestinale;
• excrétion: après administration orale de Stivarga, la demi-vie (T _1/2) du plasma du régorafénib et du métabolite actif M-2 est de 20 à 30 heures. Pour le métabolite M-5, ce chiffre est d'environ 60 heures (intervalle de 40 à 100 heures). Jusqu'à 90% de la dose du médicament radiomarqué est excrété dans les 12 jours suivant son administration: 71% est excrété par l'intestin (en tant que composé initial - 47%, sous forme de métabolites - 24%), environ 19% est éliminé par les reins sous forme de glucuronides. L'excrétion des glucuronides par les reins à l'état d'équilibre est réduite et est <10%. Le composé d'origine trouvé dans les matières fécales peut être le produit de la dégradation gastro-intestinale des glucuronides, le résultat de la réduction du métabolite M-2 (N-oxyde) ou du reste d'un médicament non absorbé.

Une fois atteint la C _{ss, l'} effet systémique du régorafénib lors de la prise d'une dose ne dépassant pas 60 mg (1,5 comprimé) augmente proportionnellement; lors de la prise de doses plus élevées, cette dépendance est moins proportionnelle. L'accumulation de la substance à l'atteinte de C _{ss est} environ 2 fois plus élevée que son taux plasmatique, correspondant à T _1/2 et à la fréquence de prise de Stivarga.

La prise de régorafénib par voie orale à une dose de 160 mg (4 comprimés) fournit une C _ss moyenne dans le plasma sanguin de 3,9 mg / l (8,1 μmol). La corrélation plasmatique de la C _{max du} régorafénib et de la C _{min du} régorafénib est inférieure à 2.

Pour les deux métabolites actifs (M-2 et M-5), une accumulation non linéaire dans le plasma sanguin est caractéristique. En raison d'une dose unique de régorafénib, leurs concentrations sont bien inférieures à celles du composé d'origine. Avec une utilisation prolongée des métabolites C _ss et le régorafénib sont comparables.

Caractéristiques des paramètres pharmacocinétiques pour différents groupes de patients:

• insuffisance hépatique: insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) - les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib ne diffèrent pas de ceux des patients dont la fonction hépatique est normale. Insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) - La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée. Comme le foie joue un rôle important dans l'excrétion du régorafénib, les effets de Stivarga peuvent être exacerbés chez les patients gravement atteints;
• insuffisance rénale: insuffisance rénale légère à modérée - à l'équilibre, l'exposition au régorafénib et l'exposition à ses métabolites M-2 et M-5 ne diffèrent pas de celles des patients ayant une fonction rénale normale. Insuffisance rénale sévère ou terminale - La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée;
• âge avancé: dans la tranche d'âge de 29 à 85 ans, aucun effet de l'âge du patient sur la pharmacocinétique de Stivarga n'a été trouvé;
• origine ethnique, sexe: il n'y avait aucune différence dans la pharmacocinétique du régorafénib en fonction de la race et du sexe du patient;
• aspects électrophysiologiques de l'activité cardiaque (allongement de l'intervalle QT): chez les patients cancéreux, l'allongement de l'intervalle QT à l'équilibre n'a pas été révélé lors de la prise de Stivarga à la dose de 160 mg (4 comprimés).

Indications pour l'utilisation

Stivarg est recommandé pour le traitement du cancer colorectal métastatique chez les patients ayant déjà subi ou non une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Stivarga est utilisé pour le traitement du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le traitement dirigé contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Le médicament est prescrit pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales inopérables ou métastatiques lorsqu'elles progressent au cours du traitement par imatinib et sunitinib, ou si le patient est intolérant à ce type de traitement.

L'administration de Stivarga est indiquée pour le carcinome hépatocellulaire chez les patients ayant déjà reçu un traitement par le sorafénib.

Contre-indications

Absolu:

• classe d'insuffisance hépatique C (sévère) selon la classification de Child-Pugh;
• insuffisance rénale au stade terminal (aucune expérience d'utilisation clinique);
• la période de grossesse et d'allaitement (allaitement);
• enfants et adolescents de moins de 18 ans;
• hypersensibilité individuelle au régorafénib, ainsi qu'à tout autre composant du médicament.

Contre-indications relatives pour lesquelles Stivarga doit être utilisé avec prudence:

• insuffisance hépatique des classes A et B (légère et modérée) selon la classification de Child-Pugh;
• la présence de facteurs de risque de saignement, l'utilisation combinée avec des anticoagulants et d'autres médicaments qui augmentent le risque de saignement;
• Cardiopathie ischémique (cardiopathie ischémique).

Stivarga, mode d'emploi: méthode et posologie

Les comprimés sont destinés à une administration orale et doivent être avalés entiers et lavés avec de l'eau.

Stivarga ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux.

La durée du cours est de 4 semaines et comprend une période de 3 semaines de prise du médicament à la dose quotidienne recommandée de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) et une pause d'une semaine dans la prise de Stivarga (à la 4e semaine à compter du début du traitement).

Prenez les comprimés tous les jours à la même heure à la fois, après un repas contenant une faible quantité (moins de 30%) de matières grasses.

Lorsque la prochaine prise de Stivarga est manquée, la pilule doit être prise le même jour, dès que le patient s'en souvient. Vous ne pouvez pas prendre une double dose sur un jour afin de compenser la dose oubliée du médicament.

Si des vomissements se développent après la prise du médicament, ne prenez pas de comprimé supplémentaire de Stivarga.

Il est recommandé de poursuivre le traitement aussi longtemps que l'efficacité clinique du médicament est maintenue ou jusqu'à ce qu'un effet toxique inacceptable se développe.

La dose thérapeutique maximale de régorafénib est de 160 mg (4 comprimés). La tolérance subjective et la sécurité du traitement peuvent nécessiter son arrêt temporaire et / ou une réduction de la dose de Stivarga. À chaque étape de l'ajustement posologique, elle est réduite de 40 mg (1 comprimé), la dose quotidienne la plus faible recommandée est de 80 mg.

Dans les études cliniques, il n'y avait pas de différences significatives dans la sécurité et l'efficacité du régorafénib en fonction du sexe ou de l'origine ethnique du patient, par conséquent, un ajustement de la dose de Stivarga en tenant compte de ces différences n'est pas nécessaire.

Effets secondaires

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo évaluant le profil de sécurité général de Stivarga, plus de 4,8 mille patients ayant reçu un traitement en phase III de la maladie ont participé. Le groupe comprenait 636 patients avec un cancer colorectal métastatique, 132 avec GIST (tumeur stromale gastro-intestinale) et 374 avec un carcinome hépatocellulaire.

Les effets indésirables les plus fréquents (sur 100 patients dans 30 cas ou plus) étaient l'asthénie, la fatigue, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, la dysphonie, la diarrhée, une diminution de l'appétit / de la prise alimentaire, une augmentation de la tension artérielle (TA), des lésions infectieuses.

Les effets indésirables les plus graves étaient des lésions hépatiques, une perforation gastro-intestinale et des saignements.

Des effets indésirables sur les systèmes et organes humains, énumérés ci-dessous, ont été observés lors de l'utilisation du médicament Stivarga dans les essais cliniques (répartis selon la fréquence d'enregistrement selon l'échelle suivante: très souvent - plus de 0,1; souvent - 0,01-0,1; rarement - 0,001-0,01; rarement - 0,0001-0,001):

• système sanguin et lymphatique: très souvent - thrombocytopénie, anémie; souvent - leucopénie;
• système cardiovasculaire: très souvent - saignements ¹, augmentation de la pression artérielle; rarement - infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, crise hypertensive;
• système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin: très souvent - dysphonie;
• Tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, stomatite, nausées / vomissements; souvent - agueusie (dysgueusie), sécheresse de la muqueuse buccale, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite; rarement - perforation du tractus gastro-intestinal ¹, fistules de l'estomac et des intestins;
• peau et tissu sous-cutané: très souvent - LPS (syndrome palmo-plantaire), éruptions cutanées, alopécie; souvent - augmentation de la peau sèche, dermatite exfoliative; rarement - onychomycose, érythème polymorphe; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique);
• système hépatobiliaire: très souvent - hyperbilirubinémie; souvent - activité accrue des transaminases hépatiques; rarement - dysfonctionnement hépatique sévère ^{1 *};
• système nerveux: très souvent - céphalalgie (mal de tête); tremblements souvent; rarement - encéphalopathie postérieure réversible (syndrome);
• reins et voies urinaires: souvent - protéinurie;
• tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - raideur musculaire;
• système endocrinien: souvent - hypothyroïdie;
• métabolisme et nutrition: très souvent - diminution de l'appétit / de l'apport alimentaire; souvent - hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hyperuricémie;
• données de laboratoire et de recherche instrumentale: très souvent - une diminution du poids corporel; souvent - une augmentation de l'activité amylase et lipase, écart du rapport normalisé international (MHO) par rapport à la norme;
• néoplasmes bénins, malins, non spécifiés (y compris kystes et polypes): rarement - kératoacanthome de la peau, cancer épidermoïde de la peau;
• infections et infestations: très souvent - lésions infectieuses;
• troubles généraux: très souvent - asthénie / faiblesse générale, hyperthermie, douleur de localisation variée, inflammation des muqueuses.

^{1 Un} décès a été signalé à la suite d'un effet indésirable.

^** Répond aux critères du Groupe de travail international d'experts sur les lésions hépatiques médicinales.

Selon les études cliniques:

• dysfonctionnement hépatique: le dysfonctionnement hépatique dans la plupart des épisodes a débuté dans les 2 premiers mois de traitement et a été caractérisé par des lésions hépatiques avec une augmentation simultanée de l'activité des transaminases hépatiques, plus de 20 fois supérieure à la LSN, et une augmentation des taux de bilirubine. Des lésions hépatiques sévères avec issue fatale chez les patients de nationalité japonaise qui ont reçu Stivarga ont été observées plus souvent que chez les patients d'autres nationalités (environ 1,5% et moins de 0,1%, respectivement);
• hémorragie: selon les résultats des études de phase III contrôlées versus placebo chez des patients traités par Stivarga, la fréquence totale des saignements était de 18,2%, dans le groupe placebo - 9,5%. Dans la plupart des cas, les saignements étaient de gravité légère (1er) ou modérée (2e) - 15,2%. Le plus souvent, des saignements de nez ont été notés - 6,1%. Les décès dus à une perte de sang étaient rares - 0,7%, et étaient principalement associés à des dommages aux systèmes digestif, respiratoire et génito-urinaire;
• Lésions infectieuses: dans les essais de phase III contrôlés par placebo, les patients traités par Stivarga étaient plus susceptibles d'avoir des maladies infectieuses que ceux du groupe placebo (31,6% et 17,2%, respectivement). Les infections dans le groupe recevant le médicament étaient plus souvent de gravité légère (1ère) ou modérée (2ème) - 23% (y compris les infections des voies urinaires - 5,7%, la rhinopharyngite - 4%, la candidose cutanée / muqueuses et mycose systémique - 3,3%, pneumonie - 2,6%). La fréquence des décès dus au développement d'une infection a été plus souvent observée chez les patients recevant Stivarga et s'élevait à 1% contre 0,3% dans le groupe placebo; ils étaient associés, tout d'abord, à une lésion infectieuse du système respiratoire;
• LPS, ou érythrodysesthésie palmo-plantaire: selon les résultats des études de phase III contrôlées versus placebo, l'incidence totale du LPS chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu un traitement par Stivarga était de 51,4%, dans le groupe placebo cet indicateur était de 6,5%. Dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, l'incidence totale du LPS chez les patients traités par Stivarga était de 66,7% et dans le groupe placebo de 15,2%. Dans le carcinome hépatocellulaire dans le groupe recevant le médicament, le LPS a été observé chez 51,6%, dans le groupe placebo - chez 7,3%. La plupart des cas de LPS dans le groupe recevant le médicament ont été observés au cours du premier cycle de traitement et étaient plus souvent de gravité légère (1er) ou modérée (2e): avec cancer colorectal métastatique - 34,3%, avec tumeurs stromales gastro-intestinales - 44, sept%,avec carcinome hépatocellulaire - 39,3%. L'incidence du LPS de grade 3 chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique / tumeurs stromales gastro-intestinales / carcinome hépatocellulaire était de 17,1% / 22% / 12,3%, respectivement;
• augmentation de la pression artérielle: selon les résultats des études de phase III contrôlées versus placebo, l'incidence totale d'augmentation de la pression artérielle chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant pris Stivarga était de 29,6%, chez les sujets du groupe placebo - 7,5%. Avec les tumeurs stromales gastro-intestinales, l'incidence globale de l'augmentation de la pression artérielle chez les patients recevant le médicament était de 60,6% contre 25,8% dans le groupe placebo. Dans le carcinome hépatocellulaire, l'incidence globale de l'augmentation de la pression artérielle chez les patients recevant le médicament était de 31% contre 6,2% dans le groupe placebo. La plupart des cas d'augmentation de la pression artérielle chez les patients recevant Stivarga ont été enregistrés au cours du premier cycle de traitement et avaient une sévérité légère (1er) et modérée (2e): dans le cancer colorectal métastatique - 20,9%, dans les tumeurs stromales gastro-intestinales - 31,1%,avec carcinome hépatocellulaire - 15,8%. L'augmentation de la pression artérielle du 3e degré était: avec cancer colorectal métastatique - 8,7%, avec tumeurs stromales gastro-intestinales - 27,3%, avec carcinome hépatocellulaire - 15,2%. Une augmentation de la pression artérielle sévère (4e) degré a été enregistrée 1 fois chez un patient présentant une tumeur stromale gastro-intestinale;
• Protéinurie: Dans les essais de phase III contrôlés par placebo, l'incidence cumulée de protéinurie liée au traitement chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique était de 9,1% contre 1,9% dans le groupe placebo. Après le développement de la protéinurie dans le groupe prenant le médicament, chez 35,6% des patients, dans le groupe placebo - 54,5%, l'état n'est pas revenu aux valeurs initiales. Dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, l'incidence globale de la protéinurie chez les patients sous traitement médicamenteux était de 6,8% contre 1,5% dans le groupe placebo;
• pathologies cardiovasculaires: selon les résultats de toutes les études cliniques, les effets indésirables sous forme de troubles cardiaques (de toute gravité) au cours du traitement par Stivarga ont été plus souvent enregistrés chez les patients âgés de 75 ans et plus (N = 410) que chez les patients de moins de 75 ans (N = 4108) - 13,7% et 6,5%, respectivement;
• données issues des études de laboratoire et instrumentales: selon les résultats de deux études de phase III contrôlées versus placebo, la concentration en hormone thyréostimuline (TSH) était supérieure à la VGN chez 34,6% des patients recevant Stivarga et chez 17,2% des patients du groupe placebo. Des niveaux de TSH dépassant VGN de 4 fois ont été enregistrés chez 6,5% des patients recevant le médicament et chez 1,3% des sujets du groupe placebo. La concentration de triiodothyronine libre (T3 libre), qui n'atteignait pas la limite inférieure de la norme, a été observée chez 29,2% des patients du groupe recevant le médicament et 20,4% des sujets du groupe placebo. La concentration de thyroxine libre (T4 libre), qui n'atteignait pas la limite inférieure de la norme, a été observée chez 8,1% des patients du groupe recevant le médicament et 5,6% des sujets du groupe placebo. Chez les patients traités par Stivarga, environ 46% des cas ont développé une hypothyroïdie, nécessitant la nomination d'un traitement hormonal substitutif.

Surdosage

Dans les essais cliniques, les patients ont pris Stivarga à une dose quotidienne maximale de 220 mg. Avec un tel surdosage, les effets indésirables les plus courants étaient les réactions cutanées, la diarrhée, la dysphonie, la sécheresse de la muqueuse buccale, l'inflammation des muqueuses, la diminution de l'appétit, l'augmentation de la pression artérielle et une faiblesse générale.

Pour le traitement d'un surdosage de régorafénib, vous devez immédiatement arrêter de prendre Stivarga et commencer un traitement symptomatique standard, à condition que le patient soit sous surveillance médicale jusqu'à ce que son état se stabilise.

L'antidote spécifique du régorafénib est inconnu.

instructions spéciales

La dose quotidienne de Stivarga (4 comprimés - 160 g) contient du sodium - 2,427 mmol (55,8 mg). Ceci doit être envisagé chez les patients suivant un régime faible ou sans sel et surveillant leur apport en sodium.

La dose quotidienne de Stivarga (4 comprimés - 160 g) contient 1,68 mg de lécithine obtenue à partir de soja.

La tolérance du médicament chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ayant déjà reçu un traitement par le sorafénib (chez qui il a été annulé en raison de la toxicité ou de la tolérance de faibles doses de sorafénib inférieures à 400 mg / jour) n'a pas été déterminée, car la quantité de données obtenues dans une étude clé contrôlée par placebo La phase III n'était pas suffisante.

Effets sur le foie

Au cours du traitement par Stivarga, des anomalies des paramètres des tests biochimiques de la fonction hépatique [alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et bilirubine] ont souvent été enregistrées. Des violations sévères des tests de la fonction hépatique (3-4 degrés de gravité) et des violations cliniquement prononcées de la fonction hépatique (y compris mortelles) ont été observées chez une petite proportion de patients.

Avant de commencer le traitement, il est recommandé d'analyser les indicateurs de la fonction hépatique (ALAT, AST, bilirubine). De plus, pendant les deux premiers mois de prise de Stivarga, il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique au moins une fois toutes les 2 semaines, puis au moins une fois par mois, si nécessaire, selon les indicateurs cliniques.

Le régorafénib étant un inhibiteur de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT1A1), il peut provoquer une légère hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.

En cas de détérioration des indicateurs de la fonction hépatique associée au traitement par Stivarga (en l'absence d'autres raisons évidentes, par exemple, une jaunisse obstructive ou le développement de la maladie sous-jacente), un ajustement de la dose du médicament et une surveillance de l'état du patient sont nécessaires.

Les infections

Avec la thérapie Stivarga, une augmentation de la fréquence des maladies infectieuses est enregistrée chez les patients, dont certaines sont mortelles. La détérioration de l'état du patient dans le contexte de la progression de l'infection nécessite de considérer la question de l'arrêt du traitement.

Saignement

Une augmentation cliniquement prouvée de l'incidence des saignements, dont certains sont mortels, est associée à la prise de Stivarga. Les patients présentant des facteurs de risque d'hémorragie et, si nécessaire, l'utilisation combinée du régorafénib avec des anticoagulants (warfarine, phénprocoumone) ou d'autres médicaments augmentant le risque de saignement, nécessitent une surveillance des paramètres du coagulogramme, ainsi qu'une prise de sang générale.

Avant de commencer le traitement, les patients atteints de cirrhose du foie doivent subir un examen et un traitement de suivi des varices de l'œsophage conformément à l'approche standard. L'apparition d'un saignement sévère, dans lequel une intervention médicale d'urgence est nécessaire, nécessite la prise en compte de la question de l'arrêt du cours.

Perforation et fistules du tractus gastro-intestinal

Chez les patients ayant reçu Stivarga, des épisodes de perforation du tractus gastro-intestinal (jusqu'à la mort) et la formation de fistules gastro-intestinales ont été enregistrés. Ces événements sont associés à la présence de tumeurs dans la cavité abdominale.

En cas de perforation des parois du tractus gastro-intestinal ou de formation de fistule, le traitement par Stivarga doit être interrompu.

IHD et infarctus du myocarde

Le régorafénib augmente l'incidence de la maladie coronarienne et de l'infarctus du myocarde.

Patients souffrant d'angine de poitrine instable ou d'apparition d'angine de poitrine dans les 3 mois précédant le début du traitement, patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde (à partir de 6 mois avant le début du traitement) et insuffisance cardiaque de classe II et plus selon la classification NYHA (New York association cardiologique).

En cas de cardiopathie ischémique, il est nécessaire de surveiller les signes cliniques et les symptômes de l'ischémie myocardique et, s'ils surviennent, d'arrêter le traitement par Stivarga jusqu'à ce que l'état du patient soit normalisé. Le médecin doit prendre la décision de reprendre le cours d'administration après une évaluation minutieuse du rapport entre les avantages de la prise du médicament et les risques potentiels dans chaque cas individuel. Si les manifestations cliniques de l'ischémie persistent, le traitement ne doit pas être repris.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Des cas d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Stivarga. Les symptômes du syndrome PRES sont des convulsions, des maux de tête, un changement de conscience, une déficience visuelle / une cécité corticale, parfois en association avec une hypertension. La confirmation du diagnostic nécessite une imagerie du cerveau.

Si le syndrome PRES se développe, le traitement médicamenteux doit être interrompu, le patient a besoin d'un contrôle de la pression artérielle et d'un traitement d'entretien.

Augmentation de la pression artérielle

Stivarga augmente la fréquence de l'augmentation de la pression artérielle. Avant et pendant l'administration du médicament, il est nécessaire d'assurer une surveillance régulière de la pression artérielle et une correction de son augmentation conformément aux normes thérapeutiques acceptées.

Avec le développement d'une hypertension artérielle sévère / persistante, montrant une résistance à un traitement antihypertenseur adéquat, le médecin doit interrompre temporairement le cours et / ou réduire la dose de régorafénib. Le développement d'une crise hypertensive nécessite l'arrêt du médicament Stivarga.

Troubles de la cicatrisation des plaies

S'il est nécessaire de procéder à des interventions chirurgicales majeures, il est recommandé d'arrêter temporairement le traitement, car les médicaments à effet antiangiogénique peuvent supprimer ou compliquer la cicatrisation des plaies.

La décision de reprendre le traitement anticancéreux après une chirurgie est recommandée en tenant compte de l'évaluation clinique de l'adéquation de la cicatrisation des plaies.

Toxicité cutanée

Le plus souvent, lors de la prise de Stivarga, il y a des effets indésirables tels que des éruptions cutanées et une érythrodysesthésie palmo-plantaire. Pour éviter le développement d'un érythème toxique des paumes et des pieds, il est nécessaire de contrôler la formation de callosités et l'utilisation d'inserts spéciaux pour chaussures et gants pour les mains, qui empêchent la pression sur les semelles et les paumes. Pour le traitement de la maladie, il est recommandé d'utiliser des crèmes kératolytiques (par exemple à base d'urée, d'acide salicylique ou d'acide α-hydroxylique), qui doivent être appliquées exclusivement sur la peau affectée, ainsi que des crèmes hydratantes en grande quantité pour soulager les symptômes.

Si nécessaire, le médecin peut décider d'interrompre temporairement le traitement et / ou de réduire la dose de Stivarga. Dans les cas sévères ou récurrents de réactions cutanées, le cours est arrêté.

Écarts des valeurs de laboratoire

Lors de l'utilisation de Stivarga, il y a eu une augmentation de la fréquence des troubles électrolytiques (y compris hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et des troubles métaboliques (y compris une augmentation des taux de TSH, une augmentation de l'activité amylase). Habituellement, ces écarts par rapport à la norme sont de nature légère ou modérée, non accompagnés de manifestations cliniques. S'ils surviennent, aucun ajustement posologique ou interruption du traitement n'est nécessaire.

Pendant le traitement anticancéreux avec l'utilisation de Stivarga, il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques. Si nécessaire, une thérapie de substitution est utilisée qui répond aux normes de traitement acceptées. Pour les troubles persistants ou récurrents, la possibilité d'une interruption temporaire du traitement ou d'une réduction de dose est envisagée. Dans des cas particuliers, le traitement médicamenteux est complètement arrêté.

Toxicité systémique

Au cours d'études expérimentales, selon les résultats de l'administration répétée d'une dose de régorafénib à des souris, des rats et des chiens, ils ont montré des effets indésirables principalement au niveau du foie, des reins, du tube digestif, des systèmes lymphatique / hématopoïétique, de la glande thyroïde, du système endocrinien, du système reproducteur, de la peau. Une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines chez le rat a montré une légère augmentation de l'incidence de l'épaississement de la valve auriculo-ventriculaire (AV). Cela peut être dû à l'accélération du processus physiologique lié à l'âge. Ces réactions ont été observées dans le cas d'expositions systémiques dans la plage ou en dessous de la plage de l'exposition prévue chez l'homme (en comparant l'ASC - les concentrations totales du médicament dans le plasma sanguin pendant toute la période d'observation).

Les modifications des dents et des os, ainsi que les effets indésirables sur le système reproducteur, étaient les plus prononcés chez les animaux jeunes et en croissance, indiquant le risque potentiel de Stivarga chez les enfants et les adolescents.

Tératogénicité et embryotoxicité

L'effet du régorafénib sur la fertilité humaine n'a pas été spécifiquement étudié. Mais il faut tenir compte de la capacité de la substance à avoir un effet néfaste sur le système reproducteur des hommes et des femmes.

Dans des études chez le rat et le chien, l'utilisation répétée de régorafénib à des expositions inférieures aux expositions thérapeutiques prévues chez l'homme (comparaison de l'ASC) a révélé des modifications morphologiques des testicules, des ovaires et de l'utérus qui n'étaient que partiellement réversibles. Dans des expériences sur des lapins, dans le cas d'une exposition inférieure à l'exposition prévue chez l'homme, l'effet embryotoxique du médicament a été enregistré (en comparant l'ASC). Principalement, des pathologies de la formation du cœur, du système urinaire, de gros vaisseaux / os ont été trouvées.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes complexes

Lors de l'utilisation de Stivarga, des réactions indésirables peuvent affecter la vitesse des réactions psychomotrices et la capacité d'augmenter la concentration. À cet égard, il est recommandé d'éviter la conduite automobile et d'autres activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Il est important pour les femmes en âge de procréer de s'informer des effets dangereux de Stivarga sur le fœtus. Pendant le traitement et pendant 8 semaines après la prise du médicament, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte, mais étant donné son mécanisme d'action, il est possible de supposer un effet négatif du médicament sur le fœtus. Dans les études sur les animaux, Stevarga s'est avéré être toxique pour la reproduction.

Il n'a pas été établi si le régorafénib, ainsi que ses métabolites actifs, sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que le régorafénib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que la possibilité d'un effet négatif du régorafénib sur la croissance et le développement des enfants à un âge précoce (à partir de la période néonatale) ne peut être exclue, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Stivarga.

Aucune étude spécifique n'a été menée avec le régorafénib pour évaluer son effet sur la fertilité humaine. Dans les études menées sur des animaux, il y avait une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles.

Utilisation pendant l'enfance

Stivarga n'est pas utilisé en pédiatrie, car sa sécurité et son efficacité chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Avec une fonction rénale altérée

Selon des études cliniques, il a été constaté que l'exposition au régorafénib et à ses métabolites pharmacologiquement actifs M-2 et M-5 chez les patients insuffisants rénaux est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, un ajustement posologique du régorafénib n'est pas nécessaire.

Le traitement anticancéreux par Stivarga n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale en raison du manque de données fiables sur la sécurité et l'efficacité de son utilisation.

Pour les violations de la fonction hépatique

Le foie joue un rôle important dans l'excrétion du régorafénib.

L'administration de Stivarga chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doit être étroitement surveillée en fonction de l'état du patient.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, appartenant à la classe C selon la classification de Child-Pugh, l'utilisation de Stivarga n'est pas recommandée en raison du manque d'études de sécurité et d'efficacité dans cette catégorie de patients, ainsi que d'une éventuelle augmentation de l'exposition au médicament.

Utilisation chez les personnes âgées

Les patients âgés n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Interactions médicamenteuses

Inducteurs du CYP3A4 / inhibiteurs du CYP3A4 et de l'UGT1A9

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du régorafénib se produit avec la participation des enzymes du cytochrome CYP3A4 et UGT1A9. L'utilisation d'un inhibiteur puissant de l'isoenzyme kétoconazole CYP3A4 pendant 18 jours à 400 mg en association avec une dose unique le 5ème jour de régorafénib à une dose de 160 mg a entraîné une augmentation de l'effet moyen (ASC) du régorafénib d'environ 33% et une diminution de l'effet moyen de ses métabolites actifs (M -2 et M-5) d'environ 90%. L'utilisation combinée de Stivarga avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que le jus de pamplemousse, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le kétoconazole, la télithromycine, la clarithromycine, n'est pas recommandée, car leur effet sur l'efficacité du régorafénib et de ses métabolites actifs à l'état stable n'a pas été étudié.

Il n'est pas recommandé d'utiliser des inhibiteurs puissants de l'UGT1A9, tels que les acides diflunisal, méfénamique et niflumique, en même temps que le régorafénib, car leur effet sur l'exposition au régorafénib et à ses métabolites actifs à l'état d'équilibre n'a pas été étudié.

L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4 rifampicine pendant 9 jours à une dose de 600 mg en association avec une dose unique le 7ème jour de régorafénib à une dose de 160 mg a entraîné une diminution de l'effet moyen (ASC) du régorafénib d'environ 50%, une augmentation de l'effet moyen du métabolite actif M-5 chez 3 à 4 fois, aucune modification de l'exposition au métabolite M-2 n'a été observée.

D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, sont capables d'augmenter le métabolisme du régorafénib; leur utilisation combinée avec Stivarga n'est pas recommandée. Les médicaments doivent être sélectionnés qui n'affectent pas le CYP3A4 ou ne l'induisent pas dans une faible mesure.

Substrats UGT1A1 et UGT1A9

Des études in vitro ont montré que le régorafénib, comme son métabolite actif M-2, inhibe la glucuronidation par l'UGT1A1 et l'UGT1A9. Dans ce cas, le métabolite M-5 inhibe l'UGT1A1 exclusivement à des concentrations qui sont atteintes à l'état d'équilibre in vivo.

L'utilisation du régorafénib suivie d'une pause de 5 jours avant l'irinotécan a conduit à une augmentation d'environ 44% de l'action moyenne (ASC) du substrat SN-38 UGT1A1 et du métabolite actif de l'irinotécan. Il y a également eu une augmentation de l'ASC de l'irinotécan d'environ 28%. Ces indicateurs indiquent que l'utilisation combinée avec le regorafenib est capable d'augmenter l'exposition systémique des substrats UGT1A1 et UGT1A9.

Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et substrats de la glycoprotéine P

L'utilisation du régorafénib pendant 14 jours à une dose de 160 mg avant une dose unique de rosuvastatine, qui est un substrat de la BCRP, à une dose de 5 mg a conduit à une augmentation de l'action moyenne (ASC) de la rosuvastatine de 3,8 fois et à une augmentation de sa C _max moyenne (concentration plasmatique maximale) de 4, 6 fois. L'utilisation combinée avec le régorafénib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres substrats de la BCRP, tels que l'atorvastatine, le méthotrexate, la fluvastatine. Si nécessaire, une telle utilisation combinée de médicaments nécessite de surveiller l'état du patient pour identifier les signes et les symptômes d'une exposition accrue aux substrats de la BCRP.

Au cours des études cliniques, il a été constaté que le régorafénib n'affectait pas les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ce qui lui permettait de l'utiliser en association avec des substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine. Dans le même temps, il n'y a pas d'influence mutuelle cliniquement significative entre eux.

P-glycoprotéine et inhibiteurs de la BCRP / glycoprotéine P et stimulants de la BCRP

Des études in vitro ont montré que les métabolites actifs du régorafénib (M-2 et M-5) sont des substrats de la glycoprotéine P et de la BCRP. À cet égard, les inhibiteurs et stimulants de la BCRP et de la glycoprotéine P sont capables d'interférer avec l'exposition de M-2 et M-5. À l'heure actuelle, la signification clinique des résultats de recherche obtenus est inconnue.

Substrats sélectifs de l'isoforme CYP

D'après les résultats d'études in vitro, il a été déterminé que le régorafénib à des concentrations atteintes in vivo à l'état stable (à une C _max dans le plasma de 8,1 μmol) est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP 2C8, 2C9, 2B6. Son effet inhibiteur in vitro sur le CYP3A4 et le CYP2C19 est beaucoup plus faible.

L'effet du régorafénib, pris pendant 14 jours à la dose de 160 mg, sur la pharmacocinétique des substrats marqueurs CYP2C9 (warfarine), CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C19 (oméprazole), CYP3A4 (midazolam) a été étudié. Sur la base des résultats, il a été déterminé que Stivarga peut être utilisé simultanément avec les substrats CYP 2C8, 2C9, 3A4 et 2C19. Il n'y avait aucune interaction cliniquement significative entre les médicaments.

Médicaments antibactériens

Sur la base du profil concentration-temps, on peut conclure que le régorafénib et ses métabolites sont soumis à une circulation hépatique-intestinale.

Lorsque le régorafénib est coadministré avec la néomycine, un agent antimicrobien mal absorbé utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, l'exposition au régorafénib ne change pas, mais l'antibiotique peut affecter sa circulation hépato-intestinale. Lors de la comparaison de l'activité pharmacologique du régorafénib à la fois in vivo et in vitro, une diminution d'environ 80% de l'exposition à ses métabolites actifs M-2 et M-5 a été observée. La signification clinique de l'interaction de la néomycine avec le régorafénib est inconnue, mais elle peut être la raison de la diminution de l'efficacité de ce dernier.

L'interaction pharmacocinétique du régorafénib avec d'autres antibiotiques n'a pas été étudiée.

Composés complexants de sels biliaires

Il est probable que le régorafénib, comme ses métabolites actifs M-2 et M-5, soit soumis à une circulation hépato-intestinale. Les composés complexant les sels biliaires tels que la cholestyramine et le cholestagel peuvent interagir avec le régorafénib pour former des complexes insolubles qui interfèrent avec l'absorption / réabsorption de la substance, ce qui est susceptible de réduire son exposition. La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais peut diminuer l'efficacité du régorafénib.

Analogues

Les analogues de Stivarga sont: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, etc.

Termes et conditions de stockage

Conserver à des températures allant jusqu'à 30 ° C dans son emballage d'origine. Garder hors de la portée des enfants.

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 7 semaines.

La durée de conservation est de 3 ans.

Conditions de délivrance des pharmacies

Distribué sur ordonnance.

Avis sur Stivarg

Les quelques critiques sur Stivarg sont pour la plupart positives. Ils sont principalement laissés par des proches de personnes âgées, chez qui la prise du médicament contribue à améliorer considérablement la qualité de vie, à soulager la douleur et à inhiber la progression de la maladie.

Dans certains cas, il est indiqué que le traitement a dû être interrompu en raison de réactions secondaires négatives telles que des éruptions cutanées, des nausées et une forte augmentation de la pression artérielle.

Prix Stivarga en pharmacie

Le prix estimé de Stivarga (comprimés pelliculés, 40 mg, 3 flacons de 28 comprimés dans un emballage) est de 164 000-214 497 roubles.

Maria Kulkes Journaliste médicale À propos de l'auteur

Éducation: Première université médicale d'État de Moscou nommée d'après I. M. Sechenov, spécialité "Médecine générale".

Les informations sur le médicament sont généralisées, fournies à titre informatif uniquement et ne remplacent pas les instructions officielles. L'automédication est dangereuse pour la santé!